Programlanmış Hücrenin Ölümüne İlişkin Kısa Notlar
Programlanmış hücre ölümü, hücrenin kendi ölümünü gerçekleştirmeye aktif olarak katıldığı, uyarılmış ve düzenli bir süreçtir.
Programlanmış hücre ölümü, birçok hücre türünün homeostatik düzenlenmesinin sürdürülmesi için kritik bir faktördür. Her hücre için yaşamak için bir zaman ve ölmek için bir zaman vardır. Her gün milyonlarca lökosit üretilir ve kemik iliğinden dolaşımda bırakılır. Lökositlerin sadece birkaç günlük yarı ömrü vardır. Birkaç gün sonra lökositler programlanmış hücre ölümü ile ölür. Lökositler ölmezse, kanda lökosit birikimi olur ve bu da kanın akışkan doğasına müdahale edebilir.
Fizyoloji veya Tıp 2002'deki Nobel ödülü, üç bilim insanına, Sydney Brenner, Robert Horvitz ve John Sulston'a “organ gelişiminin genetik düzenlenmesi ve programlanmış hücre ölümü” konusundaki keşiflerinden dolayı verildi. “Caenorhabditis elegans” nematodunu model olarak kullandılar ve programlanmış hücre ölümünü düzenleyen kilit genleri belirlediler. C. elegans, kısa jenerasyon süresi olan ve saydamlığın doğrudan mikroskop altında hücre bölünmesini takip etmesine yardımcı olan küçük ve şeffaf bir solucandır. Programlanmış hücre ölümü veya apoptoz, evrimsel olarak korunan bir süreçtir. Omurgalılar, nematod hücre ölümü genlerine benzeyen gen genlerinin tamamını geliştirmiştir.
Hücrelerin programlanmış hücre ölümü veya apoptoz geçirmesi için iki neden vardır:
1. Programlanmış hücre ölümü, organizmanın uygun şekilde gelişmesi için gereklidir.
ben. Apoptoz, kurbağa kuyruğunun metamorfozu sırasında bir kurbağanın içine emilmesine neden olur.
ii. Apoptik hücrelerin ölümü, fetüsün parmakları ve ayak parmakları arasında dokuların alınmasına yol açar.
iii. Adet başlangıcında endometriumun (uterusun iç astarı) kayması apoptodis ile oluşur.
2. Programcı hücre ölümü, konakçı için bir tehdit olabilecek konakçı hücrelerinin yok edilmesi için gereklidir.
ben. Virüs bulaşmış hücreler vücuttan atılmalıdır. Sitotoksik T lenfositleri (CTL'ler), virüsle enfekte olmuş hücrelerin enzim granamisi boyunca apoptik ölümüne neden olmaktadır.
ii. İstenen bir hücre aracılı immün yanıt süresinden sonra, CTL'ler elimine edilmelidir. Aksi halde, CTL'ler konağa zarar verebilir. CTL'ler kendi aralarında apoptozu indükler. Ayrıca, bir CTL kendi içinde apoptozu indükleyebilir.
Programlanmış hücre ölümü geçiren hücreler apoptoz olarak adlandırılan birçok morfolojik değişiklik gösterir.
Apoptotik ölüm geçiren bir hücrede aşağıdaki morfolojik değişiklikler gözlenir:
ben. Hücre hacminde azalma.
ii. Hücre iskeletinde modifikasyonlar, membran kanamasına neden olur.
iii. Kromatinin yoğunlaşması ve DNA'nın küçük parçalara parçalanması.
Apoptik hücre, sağlam organeller içeren, zara bağlı birçok apoptik cisim tutmaktadır. Apoptotik cisimler makrofajlar tarafından fagositozlanır. Apoptik ölüm sırasında, boyama hücresinin içeriği dışa salınmaz (Dışa salınırlarsa, yakındaki hücreleri etkiler ve enflamatuar bir tepkiye neden olurlar). Apoptik hücrenin içeriği, zara bağlı apoptik gövdeler olarak salınır ve apoptik gövdeler, makrofajlar tarafından fagositozlanır.
Travma nedeniyle ölen bir hücrenin özellikleri (nekroz olarak bilinir) apoptoz nedeniyle ölen bir hücrenin özelliklerinden farklıdır. Nekrotik bir hücreden salınan proteazlar, komşu hücrelere zarar verebilir ve nekrotik hücreden serbest bırakılan materyaller, enflamatuar hücrelerin nekrotik hücre bölgesine davet edilmesine yol açan enflamatuar bir yanıtı uyarabilir. Oysa, hücresel içeriklerin apoptik bir hücreden sızması, komşu hücrelerin etkilenmemesi ve enflamatuar tepkilerin indüklenmemesi için en aza indirgenmiştir.
Apoptoz için uyarı veya sinyal, hücrelerin dışından (dışsal) veya hücrelerin içinden (içsel veya mitokondriyal) gelebilir.
ben. Ekstrinsik sinyaller, (a) ekstrinsik ölüme neden olan ligandların hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanması ve (b) sitotoksik T hücreleri tarafından salgılanan enzim granamisinin etkisiyle apoptozu indükler. Granzyme, viral enfekte olmuş hücrelerin ve neoplastik hücrelerin apoptik ölümüne neden olur.
ii. Hücrelere (örneğin radyasyona veya kimyasallara veya viral enfeksiyonlara maruz kalma gibi) bir stresin ardından, içsel sinyaller başlatılır. Genel olarak, iç sinyaller, mitokondrinin katılımıyla apoptozu başlatır.
Kaspaz:
Kaspazlar sitoplazmik proteazlardır. Kaspazlar, kaspazların aktif bölgelerinde esansiyel bir sistein içermesi nedeniyle diğer proteazlardan farklıdır. Aynı zamanda kaspazlar, hedef proteinleri, özel asparatat kalıntılarını parçalamaktadır. Caspaslar sitoplazmada procaspaslar adı verilen inaktif bir öncül formda bulunur. Procaspaslar, aktif caspasları serbest bırakmak için ayrılır. Sitoplazmada procaspazlar birçok hücre içi ve hücre dışı sinyal tarafından aktive edilir. Şimdiye kadar 10'dan fazla insan kasası tespit edildi.
Apoptoz sırasında, kromozomal DNA küçük nükleozomal birimler halinde bölünür. Sitoplazmik enzimler kaspazları, farklı mekanizmalar yoluyla nükleer bozulmaya neden olur.
ben. Bir enzim, kaspazla aktifleştirilmiş DNaz (CAD), DNA'nın nükleozomal birimlere bölünmesine neden olur (DNA laddering analizlerinde görüldüğü gibi). Normal olarak CAD, ICAD ile aktif olmayan bir kompleks olarak bulunur (CAD inhibitörü; DNA parçalanma faktörü 45). Kaspaz-3 dahil olmak üzere kaspazlar, ICAD'yi parçalar ve nükleer DNA'nın hızlı parçalanmasına neden olan CAD salınır.
ii. Enzim poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP), hasarlı DNA'nın onarımında rol oynar. Caspase-3 PARP'ı temizler ve PARP'un DNA onarım işlevlerini önler.
iii. Kaspazlar, DNA'nın replikasyonu ve onarımı için gerekli olan nükleer enzim DNA topoizomeraz II'yi etkisiz hale getirir.
iv. Kaspazlar, nükleer matriks ve hücre iskeletinin yapısal proteinlerini parçalayarak çekirdek ve sitoplazmanın çökmesine neden olur. Laminler çekirdeğin şeklini koruyan ve kromatin ve nükleer membran arasındaki etkileşimlere aracılık eden intranükleer proteinlerdir. Kaspaz-6, kromatin yoğuşması ve nükleer parçalanma ile sonuçlanan laminleri parçalamaktadır.
v. Kaspazlar, apoptik hücrelerin bitişik hücrelerden salınmasıyla sonuçlanan hücre-hücre yapışması için gereken proteinleri parçalamaktadır.
vi. Bazı sinyal molekülleri, hücre döngüsü düzenleyicileri ve transkripsiyon faktörleri kaspazlar tarafından indirgenir.
Kaspazlar, kompleman aktivasyonu sırasında kompleman bileşenlerinin kaskad aktivasyonu gibi kaskad benzeri bir şekilde işlev görür. Kaspaz kaskadının aktive edilebileceği çeşitli mekanizmalar vardır.
1. Ölüme neden olan ligandlar, hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanır.
↓
Kaspaz-8 veya kaspaz-10 gibi başlatıcı kaspazlar aktive edilir.
↓
Başlatıcı kaspazlar, bir kaskadda diğer kaspazları aktive eder.
↓
Bu kaskad, nihayetinde kaspaz-3 ve kaspaz-6 gibi efektör kaspazlann aktivasyonuna yol açar. Bu efektör kaspazları, apoptoz geçiren hücrelerde morfolojik değişikliklere yol açan kilit hücresel proteinlerin bölünmesinden sorumludur.
2. Sitotoksik T hücreleri, enzimler performans ve granzimi salgılar.
↓
Enzim performansları, hedef hücrenin hücre zarına (örneğin virüs bulaşmış bir hücre gibi) küçük delikler açar.
↓
Enzim granzimi, gözenek içinden hücreye girer ve 3, 7, 8 ve 10 kaspazlarını aktive eder. Sonraki olaylar, hücrenin nükleer hasarına yol açar.
3. Mitokondri ayrıca kaspaz kaskadı ve apoptozun ana düzenleyicileridir.
Mitokondriden salınan sitokrom c, sitozolik protein Apaf-1'e bağlanır.
↓
Yukarıdaki etkileşim ATP ile stabilize edilir ve Apaf-1, sitokrom c ve ATP'nin her birinin 7 molekülünden oluşan tekerlek benzeri bir yapının oluşumuna yol açar. Apoptozom olarak adlandırılan bu tekerlek benzeri yapı, 7 procaspase-9 molekülünün kompleksin toplanmasına izin verir.
↓
Propazaz-9 kaspaz-9'a aktive edilir (Procaspaz-9'un kaspaz-9'a tam aktivasyon mekanizması bilinmemektedir).
Bcl-2 Proteinleri ve Apoptozis:
Bcl-2 geni (B hücreli lenfoma-2), apoptozu inhibe eden proteinleri kodlar. İlk olarak, Bcl-2 geni, B hücreli lenfomalar adı verilen kanserli B hücrelerinde keşfedildi. Bcl-2 geni (B hücreli lenfomada), bir kromozomal translokasyonun kırılma noktasındadır. Bcl-2 geni, Bcl-2 geninin transkripsiyonel aktivasyonuyla sonuçlanan bir immünoglobulin ağır zincir lokusuna taşınır.
Sonuç olarak, fazla Bcl-2 proteini üretimi var. Artan Bcl-2 proteinleri normal apoptotik hücre sinyallerini inhibe eder ve apoptozu önler (Dönüştürülmüş B hücresindeki daha yüksek Bcl-2 proteini seviyelerinin, transforme hücrelerin, apoptik sinyalleri inhibe ederek kanserli hücreler haline gelmesine yardımcı olduğuna inanılır).
Mitokondriyal yollardan apoptoz, insan onkoprotein Bcl-2 ile ilgili bir protein ailesi tarafından kontrol edilir. Bcl-2 proteinlerinin çoğu, endoplazmik retikulum, dış nükleer zarf, iç plazma zarı ve mitokondri gibi sitoplazmik organellerin integral membran proteinleridir.
İlginç bir şekilde, Bcl-2 ailesi proteinleri biyolojik olarak zıt etkileri olan iki gruba ayrılır. Proteinlerin bazıları apoptozu (Bad ve Bax gibi) teşvik ederken, diğerleri (Bcl-2 ve BcIX L gibi ) apoptozu inhibe eder. Bir hücrede apoptik bir sinyalin sonucu, pro-apoptik ve anti-apoptik Bcl-2 proteinlerinin dengesine bağlı olabilir. Pro-apoptik proteinlerin fazlası hücre ölümüne yol açabilir, buna karşın anti-apoptik proteinlerin fazlalığı hücre ölümünü önleyebilir. Bax ve Bad’ın yanlısı eylemlerinin Bcl-2 ve BclX L tarafından önlenmesi önerilmektedir.
Mitokondri ve Apoptozis:
Mitokondri, programlanmış hücre ölümünün düzenlenmesinde önemli rol oynar. Bax proteininin apoptozda etkili olduğu mekanizma bilinmemektedir.
Bax proteinlerinin mitokondriyal dış zarda gözenekler oluşturduğu öne sürülmektedir.
↓
Mitokondriyal sitokrom c ve apoptoz indükleyici faktör (AIF), gözeneklerden sitoplazmaya girer.
↓
Sitokrom c apoptozomu (Apaf-1 ve ATP ile) oluşturur ve kaspaz-9'u aktive eder.
Bcl-2 ve BcIXl'in mitokondriyal zardaki Bat ve Bax tarafından gözenek oluşumunu önlediği düşünülmektedir.
Ölüm Reseptörleri ve Apoptoz:
Ölüm reseptörleri, hücrelerin yüzeyinde bulunan reseptörlerdir. Spesifik ligandlarla bağlandığında, ölüm reseptörleri apoptik sinyalleri hücreye iletir. Ölüm reseptörleri, tümör nekroz faktörü (TNF) gen süper ailesine aittir. Apoptozun yanı sıra, ölüm reseptörleri ayrıca birçok başka işlevi de indükler.
En iyi bilinen ölüm reseptörleri:
ben. Fas (CD95)
ii. TNFR1 (TNF reseptörü 1)
iii. TRAIL (TNF ile ilişkili apoptoz indükleyen ligand)
Fas Molekülleri ile Apoptoz:
Transmembran ölüm reseptörü Fas molekülleri, hücrelerin yüzeyinde bulunur. Fas'ın sitoplazmik kısımlarında ölüm alanları (DD) vardır.
↓
Sitotoksik T lenfositleri (CTL'ler) yüzeylerinde FasL eksprese eder. FasL (Fas ligand) bir trimerdir. Fas moleküllerinin (hedef hücre yüzeyinde) FasL (CTL'de) ile birleşmesi, Fas moleküllerinin trimerizasyonunu teşvik eder.
↓
Fas moleküllerinin trimize edilmesi üzerine Fas kümesinin hücre içi ölümü bir araya gelir.
↓
FADD (Fas ile ilişkili ölüm alanı) adı verilen bir adaptör proteini, Fas'ın ölüm etki alanları ile ilişkilendirilir.
↓
FADD'nin ölüm efektör alanı (DED) olarak adlandırılan bir alanı vardır. Ölüm efektör alanı, procaspazlar-8'in (FLICE olarak da bilinir) CD95-FADD kompleksine bağlanmasına izin verir [CD95-FADD ve procaspaz-8 proteinlerinin kompleksi, DISC (ölüm indükleyici sinyal kompleksi) olarak bilinir].
↓
Procaspase-8 bölünmüş ve caspase-8 oluşmuştur. Kaspaz-8, kaspaz-9 gibi yürütme kaspazlarının hareketini tetikler.
Fas Molekülleri Üç Durumda Önemli Apoptik Rolleri Oynuyor:
1. Virüs bulaşmış hücrelerin sitotoksik öldürülmesine CTL'lerin yüzeyindeki Fas (virüs bulaşmış hücrelerde) FasL ile etkileşimleri aracılık eder.
2. Aktif CTL'lerin yüzeyindeki Fas molekülleri FasL'ye (aynı hücrede) bağlanır ve CTL'lerin apoptozuna yol açar. Aktive CTL'lerin Fas aracılı eliminasyonu, hücre aracılı immün tepkisi artık konakçı tarafından gerekli olmadığında, aktive olmuş CTL'lerin çıkarılmasından sorumlu mekanizmalardan biridir.
3. Bağışıklık imtiyazlı bölgelerdeki hücrelerin (ön göz odası ve testisler gibi) yüzeylerinde yüksek düzeyde FasL eksprese etmesi önerilmektedir. Bu hücrelerdeki FasL, enflamatuar hücrelerdeki (ayrıcalıklı bölgelere girebilen) Fas molekülleri ile birleşir ve enflamatuar hücrelerin yok edilmesine yol açar. Sonuç olarak, immün ayrıcalıklı bölgelerdeki hücreler, enflamatuar saldırıdan kaçar ve hayatta kalır. Bağışıklık imtiyazlı bölgelerdeki hücrelerin yüzeyindeki FasL moleküllerinin, bu hücrelerin imtiyazlı doğasından sorumlu olduğuna inanılmaktadır.
TNFR1 ile apoptoz:
Tümör nekroz faktörü (TNF), T hücreleri ve aktive edilmiş makrofajlar tarafından üretilir. TNF, TNF reseptörü 1'e (TNFRI) bağlanır ve hücrede çeşitli etkiler başlatır.
ben. TNF-TNFR1 bağlanması, NF-kB ve AP-1'in aktivasyonuna yol açabilir ve bu da birtakım proinflamatuar ve immünomodülatör genlerin indüklenmesine yol açar.
ii. TNF-TNFR1 bağlanması apoptoza neden olabilir.
TNF-TNFR1 bağlanması, TNFRl'in trimerleştirilmesine ve TNFRl'in hücre içi ölüm alanlarının kümelenmesine yol açar.
↓
TRADD (TNFR ile ilişkili ölüm alanı) adı verilen bir adaptör molekülü, TNFRI'nin ölüm alanına bağlanır.
↓
TRADD, aktive edilmiş TNFRl1'e birkaç farklı protein alabilir.
↓
TRAF2 (TNFR ile ilişkili faktör 2) alımı, NF-kB ve JNK / AF-1 sinyal yolunun aktivasyonuna yol açar.
1. FADD'nin işe alımı, procaspaz-8'in işe alımı ve bölünmesi yoluyla apoptozun indüklenmesine yol açar.
2. RAIDD adı verilen bir başka adaptör proteini, kaspaz-2'nin işe alınmasına yol açan TNFRI ile ilişkilendirilebilir. Sonuç olarak, apoptoz indüklenir.
TRAIL’den Apoptoz İndüksiyonu (TNF İle İlgili Apoptoz İndükleyen Ligand):
TRAIL ile apoptoz indüksiyonu, Fas aracılığıyla apoptoz endüksiyonuna birçok yönden benzer. TRAIL, hücre yüzeylerindeki DR4 veya DR5 reseptörlerine bağlanır ve apoptozu indükler. Ancak, kesin mekanizmalar henüz bilinmemektedir.
TRAIL'e bağlanmak için DR4 ve DR5 reseptörleri ile rekabet eden, yem proteinleri (DCR1 ve CCR2) adı verilen proteinler vardır. Bu yem alıcı reseptörleri apoptozu önler.
p53 ve Apoptoz:
p53, bir DNA bağlayıcı protein bir transkripsiyonel aktivatördür. DNA zarar gördüğünde, hasarlı hücreler p53 protein üretimini arttırır. p53, güçlü bir apoptoz indükleyicisidir. P53'ün DNA hasarının bir sensörü olarak işlev gördüğüne ve “genomun koruyucusu” olarak adlandırıldığına inanılıyor.
P53 genindeki mutasyonlar, bir hücrenin apoptik ölümüne müdahale edebilir. Arızalı bir p53 proteini üreten mutasyona uğramış p53 geni, birçok kanser hücresi tipinde sıklıkla bulunur.
Virüsler ve Apoptoz:
Bazı virüsler apoptik mekanizmayı kendi lehlerine değiştirir ve yaşadıkları hücrenin apoptik ölümünü önleyerek hayatta kalmalarını sağlar.
Kanser ve Apoptozis:
Apoptotik mekanizmanın kanser hücrelerinde inhibe edildiği ileri sürülmektedir. Sonuç olarak, kanser hücreleri apoptozla ölmezler.
HIV ve apoptoz:
HIV bulaşmış bireylerde CD4 + T hücre sayısı giderek azalır. HIV bulaşmış bireylerde CD4 + T hücrelerinde azalmanın arkasındaki mekanizmalar açıkça bilinmemektedir. CD4 + T hücrelerinin apoptik ölümü olası mekanizmalardan biri olarak önerilmektedir. HIV bulaşmış ve HIV bulaşmamış CD4 + T hücreleri, yüzeylerinde Fas moleküllerini ifade eder. HIV bulaşmış CD4 + T hücreleri ayrıca yüzeylerinde yüksek düzeyde FasL ifade eder. HIV ile enfekte CD4 + T hücreleri üzerindeki FasL, enfekte olmamış CD4 + T hücreleri üzerindeki Fas moleküllerine bağlanır ve enfekte olmamış hücrelerde apoptozu indükler ve CD4 + T hücrelerinin sayısında azalma ile sonuçlanır. HIV'nin ne / geninin, HIV ile enfekte CD4 + T hücrelerinde yüksek düzeyde FasL ekspresyonu için sorumlu olduğuna inanılmaktadır.
Nitrik Oksit ve Apoptoz:
Nitrik oksit (NO) önemli bir sinyal molekülüdür. NO, vazodilatasyon, nöronal fonksiyon, iltihaplanma ve bağışıklık fonksiyonu gibi çeşitli işlemlerin düzenlenmesinde rol oynar. NO apoptozu indükleyebilir ve aynı zamanda bir hücreyi apoptozdan koruyabilir. NO'nun farklı etkileri NO dozuna, ilgili hücrelere ve diğer birçok faktöre bağlıdır.
NO'nun lökositlerde, hepatositlerde, endotel hücrelerinde ve trofoblastlarda apoptozu inhibe ettiği gösterilmiştir.
NO'nun antiapoptik bir sinyal gibi davrandığı birçok mekanizma vardır:
ben. Kaspaz 1, 3 ve 8 gibi kaspazların nitrosilasyonu, kaspazların etkisizleşmesine neden olur.
ii. NO, ısı şoku proteinini 70 yükseltir ve sonuç olarak procaspase-9'un apoptozoma alımını bloke eder.
iii. NO, Bcl-2 ve BcIX L' yi düzenler ve sonuç olarak, mitokondriden sitokrom c salınımı inhibe edilir.
