İmmün Sistemin Kendini Toleransı: T-Lenfositlerinde ve B-Lenfositlerinde İndüksiyon

Bağışıklık Sisteminin Kendini Toleransı: T-Lenfositlerinde ve B-Lenfositlerinde İndüksiyon!

Bağışıklık sisteminin temel işlevi, konakçıya giren yabancı ajanları tespit etmek ve yok etmektir. Genel olarak, lenfositler yabancı maddeler üzerindeki peptid moleküllerini antijen olarak tanır.

Lenfositler, yabancı antijen peptitlerini, antijen peptitlerinin üç boyutlu yapısı vasıtasıyla tanır. Bununla birlikte, konak dokuların hücreleri de peptitlerden oluşur. Bu nedenle lenfosit, kendi hücre peptidini yabancı antijen olarak tanıyabilir ve konakçı hücrelerin yok olmasına yol açan, kendi peptidine karşı immün tepkiler oluşturabilir.

Otoimmünite, kendi antijenlerine karşı immün tepkilerin gelişimini belirtmek için kullanılan bir terimdir (oto 'öz' anlamına gelir). Konakçı peptitlere karşı bu tür otoimmün reaksiyonlardan kaçınılmalıdır. Bu nedenle, bağışıklık sisteminin öz peptidleri ve öz olmayan (yabancı) peptidleri ayırt edebildiği bir mekanizma / mekanizmalar bulunmalıdır, böylece bağışıklık reaksiyonları sadece öz peptidlere karşı herhangi bir reaksiyon olmazken, öz peptidlere karşı yönlendirilir. Kendi antijenlerine karşı immünolojik olmayan reaktivite fenomenine kendi kendine tolerans denir.

Paul Ehrlich, bağışıklık sisteminin kendi dokularına saldırabileceğini fark etti. Kendine dokuların bağışıklık sistemi tarafından saldırıya uğradığı koşulları tanımlamak için 'korku ototoksikus' terimini kullandı. 1960'larda, kendi antijenlerine saldırabilen lenfositlerin (kendi kendine reaktif lenfositler veya oto reaktif lenfositler olarak adlandırılır), timustaki lenfositlerin gelişimi sırasında tahrip olduğuna ve bu tür kendi kendine reaktif lenfositlerin ortadan kaldırılmasında herhangi bir başarısızlığa neden olabileceğine inanıldı. '.

Daha sonra sağlıklı bireylerde olgun kendi kendine reaktif lenfositlerin varlığı gözlendi; ve kendiliğinden reaktif lenfositlerin varlığına rağmen, bireyler görünüşte sağlıklıydılar ve otoimmünite geliştirmediler.

Bu bulgular, tüm kendi kendine reaktif lenfositlerin timustaki lenfosit gelişimi sırasında tahrip edilmediği ve bazı kendi kendine reaktif lenfositlerin timusta tahrip edilmekten kaçınma önerisine yol açmaktadır. Eğer öyleyse, sağlıklı bireylerde öz-reaktif lenfositlerin varlığı nasıl açıklanır?

Sağlıklı bireylerde kendi kendine reaktif lenfositlerin susturulması (anerji olarak bilinir) veya bazı mekanizmalar tarafından bastırılması, böylece otoimmünitenin gelişmemesi önerilmektedir. Kendinden reaktif lenfositlerin anerjisi veya baskılanması kırılırsa, kendiliğinden reaktif lenfositler kendi dokularına saldırır ve otoimmünite ile sonuçlanır.

T Lenfositler kemik iliğindeki plöripotential kök hücrelerden üretilir ve daha sonra timusta gelişir.

↓

T hücreleri timusta geliştikçe, T hücrelerinde T hücresi reseptörü (TCR) genlerinin rastgele yeniden düzenlemesi vardır. TCR genlerinin yeniden düzenlenmesi, farklı antijen peptidlerine bağlanabilen farklı TCR'lerin oluşumu ile sonuçlanır. TCR genlerinin rastgele yeniden düzenlenmesi nedeniyle, yabancı peptitlere ve ayrıca kendi peptitlerine (yani kendi antijenleri) bağlanabilen TCR'ler üretilir.

↓

Daha sonra, yabancı antijenler için TCR'lere sahip T hücrelerinin, olgun T hücreleri olarak daha da gelişmesine izin verilir; oysa, kendi antijenlerine karşı TCR'leri olan T lenfositleri elimine edilir, böylece kendi antijenlerine karşı bir bağışıklık tepkisi yoktur. Kendi antijenleriyle reaksiyona girebilen lenfositler klonal olarak silinir.

Ancak klonal silme işleminin arkasındaki kesin mekanizmalar bilinmemektedir. Öz-toleransın üretilmesi ve korunmasındaki herhangi bir anormallik, otoimmüniteden sorumlu olarak kabul edilmiştir.

İmmün hücreler arasında sadece T hücreleri ve B hücreleri antijen reseptörlerini taşır. Antijenlere karşı immün tepkiler, antijenlerin T hücresi reseptörleri (TCR'ler) ve B hücresi reseptörleri (yüzey immünoglobülinleri) tarafından tanınmasından sonra başlatılır. Dolayısıyla, tolerans indüksiyonu, T hücreleri ve B hücreleri seviyesinde meydana gelir.

T Lenfositlerde Öz Tolerans İndüksiyonu:

İmmünolojik tolerans, belirli bir antijene özgü spesifik bir tepkisizlik durumuna karşılık gelir (yani immün yanıtlar, bu antijeni taşıyan hücrelerin imha edilmemesi için spesifik bir antijene karşı gelişmez). Tolerans, antijene özgüdür. Bir antijene tolerans, lenfositin bu antijene önceden maruz bırakılmasıyla indüklenir. Hoşgörünün en önemli yönü, kendine toleranstır ve bu, bağışıklık sisteminin kendine karşı bir bağışıklık saldırısı oluşturmasını önler.

Birçok deney, olgunlaşmamış T hücrelerinin ve olgun T hücrelerinin, antijen bağlanması üzerine verdikleri tepkilerde farklılık gösterdiğini göstermiştir.

ben. Antijen olgunlaşmamış T hücrelerine bağlandığında olgunlaşmamış T hücreleri silinir veya enerjilendirilir; ve sonuç olarak, antijene karşı immün tepkiler oluşmaz (yani antijene toleransı gelişti).

ii. Aksine, antijen olgun T hücrelerine bağlandığında, olgun T hücreleri antijene karşı aktive edilir; ve sonuç olarak, antijene karşı immün tepkiler uyarılır.

T lenfositleri, timusta bulunan veya T hücrelerinin timustan çevreye ayrılmasından sonra kendi antijenlerine karşı toleranslı hale getirilebilir. Timusta gelişen T hücrelerinin kendi kendine tolerans indüksiyonuna T lenfositlerinde merkezi tolerans indüksiyonu denir. Periferde olgun T lenfositlerin tolerans indüksiyonu, periferik T lenfosit tolerans indüksiyonu olarak adlandırılır.

T Lenfositlerde Merkezi Tolerans İndüksiyonu:

T hücreleri, antijen peptitlerini, T hücrelerinin yüzeyindeki T hücresi reseptörleri (TCR'ler) yoluyla tanır. Tek bir T hücresinin yüzeyindeki tüm TCR molekülleri, tek bir antijen spesifikliğine sahiptir (yani, tek bir T hücresindeki tüm TCR'ler, bir antijen tipine bağlanır).

TCR geninin genetik yeniden düzenlenmesi, T hücrelerinin gelişimi sırasında ortaya çıkar. TCR geninin genetik yeniden düzenlenmesi, farklı TCR'ler taşıyan T hücrelerinin oluşumu ile sonuçlanır. Çevrede 1, 00, 000 farklı antijen olduğunu hayal edin. Konak, en az 1, 00, 000 T hücresi üretmelidir; her T hücresi, ortamdaki 1, 00, 000 antijenin üstesinden gelmek için farklı bir TCR'ye sahiptir. Konak, belirli bir yabancı antijeni tanıyabilen bir TCR üretmezse, konak, bu antijene karşı immün tepkileri indükleyemez.

Sonuç olarak, bu yabancı antijenin girmesi üzerine, konukçu zarar görmekte veya tahrip olmaktadır. Bağışıklık sistemi, herhangi bir antijen peptidi formunun konakçıya girebileceğini tahmin eder. Bu nedenle bağışıklık sistemi, mümkün olan her türlü TCR'yi üretir, böylece herhangi bir yabancı antijenin tanımlanması ve elimine edilmesi sağlanır. Herhangi bir yabancı antijeni tanıyabilen TCR'lerin, antijenin konakçıya girmesinden önce bile üretildiği unutulmamalıdır. Şaşırtıcı değil mi!

Tek bir TCR geninden çok fazla sayıda TCR üretmek nasıl mümkün olabilir?

TCR geninin genetik yeniden düzenlenmesi, bu kadar çok sayıda TCR'nin üretildiği mekanizmadır. TCR geninin genetik yeniden düzenlenmesi rastgele bir işlemdir. Amino asit dizilerini değiştirerek farklı TCR'ler üretilir. Bu tür rastgele bir gen yeniden düzenleme işleminin aynı zamanda kendi kendine antijen peptidleriyle de reaksiyona girebilen TCR'lerin oluşmasına neden olabileceği kolayca anlaşılabilir! (yani, kendinden reaktif T hücreleri, T hücresi gelişimi sırasında üretilir). Fakat kendiliğinden reaktif olan T hücreleri, konakçıya zararlıdır ve otoimmünitenin gelişmesine yol açabilir.

Kendinden reaktif TCR problemi nasıl çözülür?

TCR geninin genetik yeniden düzenlenmesi, konakçının çevrede sayısız yabancı antijen tanımak için muazzam TCR formları üretemediği harika bir işlemdir. Bununla birlikte, aynı genetik yeniden düzenleme, potansiyel olarak kendi antijenleriyle reaksiyona girebilecek TCR'lerin oluşumu ile sonuçlanır. Bağışıklık sisteminin, kendi kendini reaktif TCR taşıyan T hücrelerini tahrip edebilmesi veya kendiliğinden reaktif TCR taşıyan T hücrelerinin kendi antijenlerine karşı etkili davranmasını önleyebilmesi için bazı yollara sahip olması şaşırtıcıdır.

Tüm mekanizmalar bilinmemekle birlikte, iki mekanizmanın varlığını öneren birçok kanıt vardır:

1. Timustaki kendiliğinden reaktif T lenfositlerinin (kendiliğinden reaksiyon gösterebilen) klonal olarak silinmesi.

2. Kendi kendine reaksiyon gösteren T lenfositlerin periferik klonal anerjisi.

T lenfositlerin klonal silinmesi:

T hücreleri kemik iliğinde üretilse de timusta T hücrelerinin gelişimi ve olgunlaşması görülür. Timustaki gelişim sırasında, kendinden reaktif T hücrelerinin ortadan kaldırıldığına inanılmaktadır. T hücreleri kemik iliğindeki kök hücrelerden kaynaklanır.

Kemik iliğindeki erken olgunlaşmamış T hücreleri, T hücre markörlerini veya T hücre reseptörlerini eksprese etmez. Kemik iliğinden, kan dolaşımı yoluyla timusa ulaşırlar ve timusta daha fazla gelişme gösterirler. Timusta gelişiminde, T hücresinde TCR geninin yeniden düzenlenmesi meydana gelir. TCR, rekombinazların etkisiyle oluşturulur. Değişken (V), çeşitlilik (D) ve birleştirme Q) gen segmentleri yeniden düzenlenir ve kodlama yapmayan dizilerin silinmesinden sonra sabit (C) bölge gen segmentine bağlanırlar. ¹⁰ 10-1015 olası TCR gen rekombinasyonunun olabileceği tahmin edilmektedir. (Böyle bir düzenlemenin, herhangi bir yabancı antijenle ve kendi antijenleriyle birleştirebilen TCR'lerin oluşmasına neden olabileceği düşünülebilir.)

Daha sonra, pozitif seleksiyon olarak adlandırılan iki seleksiyon işlemi ve timusta T hücrelerinin negatif seleksiyonu meydana gelir. Kendi kendine MHC molekülleri için afiniteye sahip T hücrelerinin hayatta kalmasına izin verilirken, kendi kendine MHC'yi tanıyacak TCR'leri olmayan diğer T hücreleri de elimine edilir. Bu seçim işlemine T hücrelerinin pozitif seçimi denir.

↓

Pozitif olarak seçilen T hücrelerinin bazıları, kendi peptitleriyle birleşebilen TCR'lere sahip olabilir ve diğerleri, kendi kendine olmayan peptidlerle bağlanabilen TCR'lere sahip olabilir. Timus içerisinde, gelişen T hücrelerinin konağın tüm kendi antijenleriyle temas ettiğine inanılır. TCR'leri kendi antijenlerine bağlanan T hücreleri, negatif seçim adı verilen bir işlemle elimine edilir. Bu mekanizma, TCR'leri kendi kendine antijenlerle reaksiyona giren ve klonal silme olarak bilinen T hücrelerinin silinmesine neden olur.

↓

Oysaki TCR'leri kendi antijenlerine bağlanmayan T hücrelerinin daha fazla olgunlaşmasına izin verilir. Son olarak, TCR'leri kendi MHC molekülüne bağlanabilir ve yabancı antijeni (ancak kendi antijenlerini değil) olgun T hücreleri olarak timustan geçer.

Ancak, yukarıda açıklanan olaylarla ilgili birçok cevaplanmamış soru var:

a. Self-reaktif T hücrelerinin timusta nasıl bertaraf edilebileceği açık değildir.

b. T hücrelerinin timik seçiminden sorumlu olan biyokimyasal sinyaller henüz tam olarak anlaşılmamıştır.

c. Timüs ergenlikten sonra çözülme geçirir. T hücrelerinin seçimi ve gelişiminin ergenlik sonrası nerede ve nasıl gerçekleştiği bilinmemektedir. Diğer lenfoid dokuların ergenlikten sonra timus rolü oynaması mümkün olabilir.

T Lenfositlerde Periferik Tolerans İndüksiyonu:

TCR'leri kendi kendine antijenlere bağlanma yeteneğine sahip olan birçok olgun T hücresi, herhangi bir belirgin otoimmün reaksiyon göstermeyen normal kişilerde tespit edilmiştir. Bu nedenle, kendiliğinden reaktif TCR'li T hücrelerinin, timusta T hücresi gelişimi sırasında elimine edilmediği önerilmektedir.

Öyleyse, kendinden reaktif lenfositlerin varlığına rağmen otoimmünitenin neden ortaya çıkmadığı açıklanmalıdır. Kendi kendine reaktif T hücrelerinin normal bireylerde mevcut olmasına rağmen, kendi kendine reaktif T hücrelerinin işleyişinin bazı mekanizmalar tarafından önlendiğine inanılır, böylece kendi kendine reaktif T hücreleri kendi antijenlerine karşı etkili olmaz. Örneğin: Olgun kendi kendine reaktif T hücreleri, işlevsel olmayan hale getirilebilir (yani, kendi antijenlerine karşı aktif hale gelmesi önlenir). Otoimmünite yokluğunda öz-reaktif T hücrelerinin varlığını açıklamak için farklı mekanizmalar önerilmiştir.

T hücrelerinin klonal anerjisi, olgun T hücrelerinin kendi kendine tolerans gösterdiği önerilen mekanizmalardan biridir (yani, T hücreleri kendi antijenlerine karşı etkili değildir). Olgun bir T hücresini aktive etmek için iki sinyal gerekir. İlk sinyal, APC üzerindeki spesifik kendi MHC-antijen peptidi kompleksinin T hücresi üzerindeki TCR'ye bağlanmasıdır.

İkinci maliyet uyarıcı sinyal, maliyet uyarıcı moleküllerin T hücresi yüzeyi ve APC yüzeyi üzerindeki etkileşimlerinden elde edilir. CD28 moleküllerinin (T hücresi) B7 molekülleriyle (APC'de) etkileşimi, T hücresi aktivasyonu için ikinci maliyet uyarıcı sinyal olarak görev yapar. İkinci maliyet uyarıcı sinyal, T hücrelerinin IL-2 üretimi için gereklidir ve sırayla IL-2, T hücresinin daha fazla aktivasyonu için gereklidir.

Kendinden reaktif T hücresi, kendi kendine antijenine bağlanır; fakat ikinci CO uyarıcı sinyali, kendinden reaktif T hücresine sağlanmamaktadır; sonuç olarak, kendiliğinden reaktif olan T hücresi aktive edilmez, bunun yerine T hücrelerine enerji verilir. Bir enerjilendirilmiş bir T hücresi hayatta kalır, ancak antijene maruz kaldığında çoğalamaz. {İkinci maliyet uyarıcı sinyalin yokluğunda, IL-2 üretilmez (veya IL-2 sadece minimum miktarlarda üretilir) ve sonuç olarak, T hücresi aktif değildir.)

B Lenfositlerinde Öz Tolerans İndüksiyonu:

B hücrelerinde klonal silme ve klonal anerjinin ortaya çıkmasıyla ilgili kanıtlar vardır, böylece otoimmün tepkiler B hücreleri tarafından uyarılmaz.

B lenfositlerinde merkezi tolerans indüksiyonu:

Kemik iliği muhtemelen B hücrelerinde merkezi tolerans indüksiyon bölgesidir. Kemik iliğinde B hücresi gelişiminin erken aşamalarında, B hücresi antijen reseptörünün (B hücresindeki yüzey IgM'si) kendi kendine antijenle etkileşimi, B hücresi ölümüne veya B hücresi anerjisine neden olabilir.

B Lenfositlerinde Periferik Tolerans İndüksiyonu:

Olgun B hücresi, antikor üretmek için maliyet uyarıcı sinyal olarak T hücresi yardımına ihtiyaç duyar. T hücresinden yardım alınmadığında, B hücresi antikor üretmek için aktive edilemez. Daha önce, kendiliğinden tepkimeye giren T hücrelerinin silinebileceği veya enerjilendirildiği açıklanmaktadır. Kendinden reaktif olan T hücresi silinir veya enerjilendirilirse, T hücresi yardımı B hücresinde mevcut değildir; ve sonuç olarak, kendinden reaktif B hücresi, kendi kendine antijene karşı aktifleştirilemez. Bu nedenle, kendiliğinden reaktif olan T hücresi silinmesi veya anerji, kendiliğinden reaktif olan B hücresinin kendi kendine antijene karşı antikorlar üretmesini önlemek için yeterlidir.